Métodos de producción de liposomas

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Antes de leer este capítulo, es importante leer
, La interfase, y, también Bioanálogos-liposomas y Liposomas con principio activo, ejemplos prácticos.


Métodos de producción de liposomas

La importancia en la elección del método de fabricación de liposomas más adecuado para el desarrollo de un producto liposomal determinado comienza en la fase experimental del mismo, ya que para el éxito del proyecto no solo es importante formular un buen preparado con una buena actividad y estabilidad sino que también es impresindible que éste sea facilmente trasladable del nivel experimental al industrial así como que el precio del mismo sea razonable.

A pesar de que se han descrito muchos métodos para la producción de liposomas como, por ejemplo, la sonicación, la extrusión, la French pressure cell, la inyección de solvente, la diálisis detergente, la dilución micelar con o sin posterior concentración, etc. no todos ellos pueden producir liposomas que cumplan las condiciones, requisitos y necesidades propias de la industria, especialmente la farmacéutica.


Un método de fabricación debe ser sencillo, estandarizado, reproducible, y su coste, en todas sus vertientes, debe ser razonable.

El producto final ha de ser homogéneo y estable durante el período de tiempo suficiente para cumplir su función tanto biológica como comercial.

En una técnica de producción adecuada o correcta, el tipo, el tamaño y las otras características y propiedades de la estructura liposomal y del producto final deben ser controlables hasta el máximo de sus posibilidades. (Ver: Tipos de liposoma.).

En cuanto a sus aplicaciones, cuanto más amplio sea el espectro de materias primas, principios activos y otros componentes utilizables por un método de producción de liposomas mayor será el número de sus posibles aplicaciones.

La posibilidad de utilización de materias primas de muy diverso tipo y condición, especialmente lípidos de diferente temperatura de transición y grado de insaturacion, así como de la encapsulación eficaz de todo tipo de moléculas o principios activos, especialmente aquellos más lábiles, necesita de una tecnología fina a nivel energético y versatil o flexible en cuanto a las condiciones de trabajo.


Las distintas técnicas de producción de liposomas se caracterizan y diferencian por incorporar o necesitar condiciones, factores, o componentes tanto físicos como químicos para su producción, determinados o específicos de cada una de ellas y que, en determinadas ocasiones, pueden ser incompatibles con los componentes liposomales necesarios y/o los activos deseados en una formulación. 

Por ejemplo, los métodos de producción que utilizan una alta cantidad de energía no pueden utilizar fosfolípidos insaturados sin tener problemas de estabilidad a largo plazo debido a problemas de oxidación de los mismos que tienen lugar durante su proceso de fabricación y almacenamiento.


Todos los métodos de producción de liposomas necesitan, por uno u otro camino, de la utilización de una cierta cantidad de energía, así como de una determinada forma de aplicación de la misma.

La forma de administración de dicha energía definirá el método y determinara, junto a la composición de los liposomas y otros factores como la concentración fosfolipídica, la cantidad necesaria de ésta para la producción de mismos.

Esta cantidad de energía siempre será un promedio teórico de la misma, pues, utilizando la misma técnica, la energía necesaria varía generalmente dependiendo de los distitntos componentes utilizados como, por ejemplo, el principio activo, la mezcla lipídica, la incorporación de solventes, la fuerza iónica, etc.

 

La cantidad, tipo y forma de aplicación de esta energía en las distintas tecnologías para la producción de liposomas condiciona de manera importante tanto la posibilidad técnica como la calidad fisicoquímica del resultado, pudiendo llegar a ser un problema grave o irresoluble que imcompatibilice una tecnología en cocreto para determinados principios activos, componentes y/o aplicaciones.


Las tecnologías que utilizan una alta cantidad de energía, además de problemas técnicos y de escalado, suelen tener graves problemas para la utilización de determinadas materias primas, especialmente fosfolípidos insaturados y poliinsaturados, así como para la encapsulación de principios activos de carácter lábil como podría ser la vitamina C, el acido retinoico, material genético, etc.

En estos casos, las moléculas, debido a la gran cantidad de energía administrada durante el proceso de fabricación de los liposomas sufren procesos de degradación que lleva a una inestabilidad fisicoquímica del preparado liposomal facilmente comprobable con los diferentes métodos y técnicas analíticas. (Ver: Estabilidad general de los liposomas.)


Por otra parte, también la necesidad de utilización de determinados productos o componentes en una tecnología concreta puede ser un factor determinante o limitante para la utilización de la misma en la encapsulación de ciertos principios activos y/o aplicaciones.

Por ejemplo, la necesidad del uso de determinados solventes o cosolventes, como por ejemplo el cloroformo, hexano, etanol, u otros productos adyuvantes como, por ejemplo, algunos detergentes, hacen que su utilización sea un factor limitante o incompatible en algunos casos. Esto es especialmente relevante cuando pensamos en aplicaciones farmacéuitcas, cosméticas o alimentarias.


El instrumental o maquinaria necesaria para su producción puede ser otro factor condicionante o limitante en determinados casos o para determinadas aplicaciones o indicaciones. Los motivos o causas de esta problemática se deben a las capacidades y características de la producción en relación a las cantidades, calidades, cualidades o condiciones que el producto final pueda o deba tener asi como también por el cumplimiento o no por parte de las mismas de los requisitos técnicos necesarios propios de las distintas normativas de fabricación de los diferentes tipos de producto.


Existen métodos de producción de liposomas como la evaporación de solventes, la diálisis detergente y la extrusión a alta presión, en los que la fabricación de grandes cantidades de producto no es factible o es muy costosa por causa de la dificultad que implican el tamaño o la complicación de la instrumentación necesaria para ello.

En otros casos, el problema de la técnica o método de producción de liposomas radica en la dificultad o imposibilidad para trabajar con las condiciones de temperatura, de vacío o presión, etc., necesarias asi como las condiciones de limpieza o higiénicas requeridas y que pueden imposibilitar la fabricación liposomas de determinadas características, cualidades o calidades como, por ejemplo, estériles.


Las concentraciones de fabricación de fosfolípidos permitida por un método de producción no solo determina de manera importante la eficacia de encapsulación de activos, especialmente hidrosolubles, de los liposomas, sino que también afecta al rendimiento y la calidad de los mismos condicionando el resultado general del producto.

Como consecuencia de ello, el volumen de producto a fabricar, a manejar, a almacenar o, incluso, a administrar, también puede llegar a convertirse en un verdadero problema. En general estos se producen principalmente cuando se trabajan con tecnologías que trabajan a concentraciones muy bajas o muy altas de fosfolípido.

Para solucionar el problema de la baja concentración fosfolipídica algunas tecnologías deben concentrar el producto resultante, por ejemplo, por ultrafiltración tangencial, si bien ello dificulta de manera importante la fabricación del producto aumentando la problemática técnica del proceso así como el resultado tanto funcional como mercantil del mismo.


La concentración liposomal o fosfolipídica más adecuada para fabricar un producto determinado, además de la técnica de preparación, también varía según la composición lipídica del liposoma, el principio activo y la fase acuosa. Cada suspensión liposomal con su principio activo encapsulado tiene una concentración fosfolipídica, de principio activo, de iones, de pH, etc., ideal determinada en la que el producto final es estable y funcionalmente viable.

Esta concentración es específica de cada producto o formulación liposomal y por encima de ella la estabilidad del mismo se ve seriamente afectada, las partículas se agregan, se separan las fases y/o precipita el producto. Por el contrario, las diluciones menores de los mismos no deberían implicar problema alguno.

 

Como ya he comentado anteriormente, el espectro de utilización de materias primas por una tecnología determinada es importante que sea lo más amplio posible con el fin de poder abordar el mayor número de desarrollos y aplicaciones.


La homogeneidad de los liposomas en el producto resultante realizado por cualquier tecnología es un factor clave o muy importante en lo que atañe a la calidad de la propia tecnología y repercute de manera decisiva en la estabilidad y calidad general del producto con ella producido.

Esta homogeneidad es, junto con la estabilidad química del principio activo encapsulado, de los fosfolípidos, del pH, etc., el principal factor condicionante o determinante de la estabilidad general de un producto final liposomado durante los periodos de almacenamiento y, por lo tanto, de la viabilidad general del mismo. Esto es así debido a que los liposomas de distinto tamaño tienden a agregarse y sufrir procedos de coalescencia y fusión, por el contrario, las partículas de igual tamaño, homogeneas, tienen tendencia a repelerse evitando de esta manera los problemas de coalescencia y fusión, de estabilidad morfológica tanto de las partículas como del producto.


Todos los factores anteriormente comentados deben tenerse en cuenta a la hora de empezar el desarrollo de una formulación liposomal concreta, para así elegir el método de producción más adecuado.

Basicamente todos los liposomas se producen a partir de dos caminos o principios básicos:
 
El primero de ellos, el más frecuentemente utilizado, parte de una suspensión acuosa de fosfolípidos estructurados en bicapa en la que además se ha incorporado un principio activo y, según el caso, otros componentes como solventes, cosolventes o tensoactivos.
Mediante la administración de energía en la forma justa y en una cantidad determinada a esta suspensión de productos las bicapas fosfolipídicas se doblan sobre si mismas y cierran formando las vesículas o liposomas.
Esta energía puede ser aplicada de muchas formas como son los ultrasonidos, la extrusión, el turbocizallamiento, etc., y bajo diferentes condiciones, de temperatura, de presión, de atmosfera, etc.

En la segunda posibilidad se parte principalmente de micelas, formadas básicamente por fosfolípidos y otros anfifílicos, además del principio activo así como de otros componentes si estos son necesarios. Estas micelas, por dilución, diálisis u otros métodos, se inestabilizan y para encontrar un nuevo equilibrio se aplanan formando bicapas, a modo de galletas que, como en el caso anterior, se doblan sobre si mismas y cierran formando liposomas. Por esta segunda vía la necesidad energética suele ser menor o mínima si bien tiene otras desventajas como son, la existencia de restos de solventes y/o detergentes, generalmente una baja concentración de liposomas y activo en el producto final, así como poca eficacia de encapsulación de productos hidrosolubles, necesidad de concentrar los liposomas o eliminar solventes, etc.

Algunos principios activos y/o formulaciones liposomales para determinadas indicaciones tienen la posibilidad de su preparación extemporanea como alternativa de fabricación y de producto. Esta alternativa puede ser necesaria o muy util para determinados productos con problemas de estabilidad, generalmente del activo, a largo plazo y suele ser más útil o eficaz cuando los activos a encapsular tienen un cierto grado de lipofilia.

Dependiendo de cada desarrollo, uno u otro método, una u otra vía, será la de elección.

Esquema de la vía de bicapas

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Esquema de la vía micelar


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