Métodos de producción de liposomas

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Antes de leer este capítulo, es importante leer
, La interfase, y, también Bioanálogos-liposomas y Liposomas con principio activo, ejemplos prácticos.


Métodos de producción de liposomas

La importancia en la elección del método de fabricación de liposomas más adecuado para el desarrollo de un producto liposomal determinado, comienza en la fase experimental del mismo, ya que para el éxito del proyecto, no solo es importante formular un buen preparado con una buena actividad y estabilidad, si no que también es impresindible que éste sea facilmente trasladable del nivel experimental al industrial, así como que el precio del mismo sea razonable.

A pesar de que se han descrito muchos métodos para la producción de liposomas, como por ejemplo; sonicación, extrusión, French pressure cell, inyección de solvente, diálisis detergente, dilución micelar con o sin posterior concentración, etc... no todos ellos pueden producir liposomas que cumplan las condiciones, requisitos y necesidades propias de la industria, especialmente la farmacéutica.


Un método de fabricación debe ser sencillo, estandarizado, reproducible, y su coste, en todas sus vertientes, debe ser razonable.

El producto final ha de ser homogéneo y estable durante el período de tiempo suficiente para cumplir su función.

En una técnica de producción adecuada o correcta, el tipo, el tamaño, y, otras características y propiedades de la estructura liposomal y del producto final deben ser controlables hasta el máximo de sus posibilidades. (Ver: Tipos de liposoma.).

En cuanto a sus aplicaciones, cuanto más amplio sea el espectro de materias primas, principios activos y otros componentes utilizables por un método de producción de liposomas, mayor será el número de sus posibles aplicaciones.

La posibilidad de utilización de materias primas de muy diverso tipo y condición, especialmente lípidos de diferente temperatura de transición, y, sobre todo, grado de insaturacion, así como de la encapsulación de todo tipo de moléculas o principios activos, especialmente aquellos más lábiles, necesita de una tecnología fina a nivel energético, y versatil o flexible en cuanto a las condiciones de trabajo.


Las distintas técnicas de producción de liposomas se caracterizan y diferencian por incorporar o necesitar condiciones, factores, o componentes, tanto físicos como químicos para su producción, determinados o específicos de cada una de ellas, que, en determinadas ocasiones, pueden ser incompatibles con los componentes liposomales deseados y/o necesarios en una formulación. 

Por ejemplo, los métodos de producción que utilizan una alta cantidad de energía, no pueden utilizar fosfolípidos insaturados sin tener problemas de estabilidad a largo plazo, debido a problemas de oxidación de los mismos que tienen lugar durante el proceso de fabricación.


Todos los métodos de producción de liposomas necesitan, por uno u otro camino, de la utilización de una cierta cantidad de energía, así como de una determinada forma de aplicación de la misma.

La forma de administración de dicha energía, definirá el método, y determinara la cantidad necesaria de la misma para la producción de liposomas.

Esta cantidad de energía, siempre será un promedio teórico de la misma, pues utilizando la misma técnica, la energía necesaria varía generalmente dependiendo de los distitntos componentes, como por ejemplo; el principio activo, la mezcla lipídica, la incorporación de solventes, la fuerza iónica,...

 

La cantidad, tipo, y forma, de aplicación de esta energía en las distintas tecnologías para la producción de liposomas, condiciona de manera importante tanto la posibilidad técnica, como la calidad fisicoquímica del resultado, pudiendo llegar a ser un problema grave e irresoluble que imcompatibiliza una tecnología en cocreto para determinados principios activos, componentes, o aplicaciones.


Las tecnologías que utilizan una alta cantidad de energía, suelen tener graves problemas para la utilización de determinadas materias primas, especialmente fosfolípidos insaturados y poliinsaturados, así como para la encapsulación de principios activos de carácter lábil, como podría ser la vitamina C, el acido retinoico, material genético, etc...

En estos casos, las moléculas, debido a la gran cantidad de energía administrada durante el proceso de fabricación de los liposomas, sufren procesos de deterioro o degradación, básicamente oxidación e hidrólisis de los distintos componentes, que lleva a una inestabilidad fisicoquímica del preparado liposomal, facilmente comprobable con los diferentes métodos y técnicas analíticas. (Ver: Estabilidad general de los liposomas.)


Por otra parte, también la necesidad de utilización de determinados productos o componentes en una tecnología concreta, puede ser un factor determinante o limitante para la utilización de la misma en la encapsulación de ciertos principios activos y/o aplicaciones.

Por ejemplo, la necesidad del uso de determinados solventes o cosolventes, como por ejemplo el cloroformo, hexano, etanol, u otros productos adyuvantes, como por ejemplo algunos detergentes, hacen que su utilización sea un factor limitante, o incompatible en algunos casos, especialmente para sus aplicaciones farmacéuitcas, cosméticas y alimentarias.


El instrumental o maquinaria necesaria para su producción puede ser otro factor condicionante o limitante en determinados casos, o para determinadas aplicaciones o indicaciones. Los motivos o causas de esta problemática, se deben a las capacidades y características de la producción en relación a las cantidades, calidades, cualidades, o condiciones que el producto final pueda o deba tener, asi como también, por el incumplimiento por parte de las mismas de los requisitos técnicos necesarios, propios de las distintas normativas de fabricación de los diferentes tipos de producto.


Existen métodos de producción de liposomas, como la evaporación de solventes, la diálisis detergente, y la extrusión a alta presión, en los que la fabricación de grandes cantidades de producto no es factible o es muy costosa por causa de la dificultad que implica el tamaño de la instrumentación necesaria para ello.

En otros casos, el problema de la técnica o método de producción de liposomas radica en la dificultad o imposibilidad para trabajar con las condiciones de temperatura, de vacío o presión, etc... asi como de limpieza o higiénicas requeridas, y que pueden imposibilitar la fabricación liposomas de determinadas características, cualidades, o calidades, por ejemplo; estériles.


Las concentraciones de fabricación de fosfolípidos permitida por un método de producción, no solo determina de manera importante la eficacia de encapsulación de los liposomas, especialmente en el caso de moléculas hidrosolubles, si no que también afecta al rendimiento y calidad de los mismos, condicionando el resultado general del producto.

Como consecuencia de ello, el volumen de producto a fabricar, a manejar, a almacenar, o, incluso a administrar, también puede llegar a convertirse en un verdadero problema, éste se produce principalmente cuando se trabaja con tecnologías que trabajan a concentraciones bajas de fosfolípido.

Para solucionar el problema de la baja concentración fosfolipídica, algunas tecnologías deben concentrar el producto resultante, por ejemplo por ultrafiltración tangencial, si bien ello encarece de manera importante el producto, aumentando la problemática general del proceso y su resultado.


La concentración liposomal o fosfolipídica también tiene un límite máximo que varía según la técnica de preparación, asi como de la composición del liposoma, incluyendo el principio activo. Cada producto liposomado, es decir, cada suspensión liposomal con su principio activo encapsulado, tiene una concentración ideal determinada, en la que el producto final es estable durante el periodo tiempo necesario, en general, las concentraciones menores de los mismos productos también suelen ser más estables.

Esta concentración es específica de cada producto o formulación liposomal, y por encima de ella la estabilidad del mismo se ve seriamente afectada, las partículas se agregan, se separan las fases y precipita el producto.

 

Como ya he comentado anteriormente, el espectro de utilización de materias primas por una tecnología determinada es importante que sea lo más amplio posible, con el fin de poder abordar el mayor número de desarrollos y aplicaciones.


La homogeneidad del producto resultante de cualquier tecnología, es decir, de los liposomas producidos por una tecnología determinada, es un factor clave muy importante en lo que atañe a la estabilidad del producto, pero que también dice mucho de la calidad, tanto de la propia tecnología, como de la del producto con ella producido.

Esta homogeneidad es, junto con la estabilidad del principio activo encapsulado, el principal factor condicionante o determinante de la estabilidad general del producto final liposomado durante los periodos de almacenamiento, y, por lo tanto, de la viabilidad general del mismo. Esto es así debido a que los liposomas de distinto tamaño tienden a agregarse y sufrir procedos de coalescencia y fusión, por el contrario, las partículas de igual tamaño, homogeneas, tienen tendencia a repelerse, evitando de esta manera los problemas de coalescencia y fusión, de estabilidad morfológica, de las partículas y el producto.


Todos los factores anteriormente comentados deben tenerse en cuenta a la hora de empezar el desarrollo de una formulación liposomal concreta, para así elegir el método de producción más adecuado.

Basicamente todos los liposomas se producen a partir de dos caminos o principios básicos:
 
El primero de ellos, el más frecuentemente utilizado, parte de una suspensión acuosa de fosfolípiddos estructurados en bicapa, en la que, además del principio activo se pueden incorporar otros componentes, como; solventes, cosolventes, o tensoactivos. Mediante la administración de energía en la forma justa, y en una cantidad determinada, a esta suspensión de productos, las bicapas fosfolipídicas se doblan sobre si mismas y cierran formando las vesículas o liposomas.
Esta energía puede ser aplicada de muchas formas o maneras, como son; ultrasonidos, extrusión, turbocizallamiento, etc..., y bajo diferentes condiciones, de temperatura, de presión, de atmosfera, etc...

En la segunda posibilidad, se parte de micelas, formadas básicamente por fosfolípidos y otros anfifílicos, además del principio activo así como otros componentes si son necesarios. Estas micelas, por dilución, diálisis u otros métodos, se inestabilizan, y, para encontrar un nuevo equilibrio se aplanan formando bicapas, a modo de galletas, que, como en el caso anterior, se doblan sobre si mismas y cierran formando liposomas. Por esta segunda vía, la necesidad energética suele ser menor, si bien tiene otras desventajas, como son restos de solventes y/o detergentes, así como poca eficacia de encapsulación de productos hidrosolubles, baja concentración liposomal,...

Algunos de los métodos de producción de liposomas para  determinados productos o indicaciones, tienen la posibilidad de su preparación extemporanea como alternativa de fabricación y producto, esta posibilidad puede ser necesaria o muy util para determinados productos con problemas de estabilidad.

Dependiendo de cada desarrollo, uno u otro método, una u otra vía será la de elección.

Esquema de la vía de bicapas

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Esquema de la vía micelar


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