Bioanálogos - liposomas


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La repeticón de las repeticiones






Bioanálogos - liposomas


"No debe pensarse que los átomos pueden combinarse de cualquier manera.

Ello debe suceder según unas leyes determinadas.

De todos los elementos, un cuerpo absorbe aquellas materias que le son análogas, o siendo distintos los átomos, deben serlo también sus intervalos, direcciones, conexiones, choques, encuentros y mociones.

Por ello, la naturaleza devuelve a la tierra los elementos extraños que no pueden entrar en una combinación, ni asociarse dentro del cuerpo"


Lucrecio (100 años A.C).


6. Bioanálogos - liposomas


Liposomas


Definición

Los liposomas son vesículas extraordinariamente pequeñas (nanómetros) compuestas principalmente por fosfolípidos organizados en bicapa.

Estas vesículas contienen una fase acuosa interna y están suspendidas en una fase acuosa externa.

El liposoma es un sistema, concretamente, un sistema complejo permeable, y, desde un punto de vista termodinámico, es una estructura metaestable.

Tanto por su estructuración en bicapa como por su composición básicamente fosfolipídica estas vesículas tienen una estructura análoga, por no decir idéntica, a la de la membrana celular y también a las membranas de los orgánulos celulares. 


Composición

Para su preparación se utilizan lípidos, básicamente fosfolípidos naturales, sintéticos u otros compuestos análogos.

Estas moléculas, los fosfolípidos, se caracterizan principalmente por tener una parte hidrófila y otra lipófila, y, porque al hidratarse tienden a asociarse formando bicapas.

Estas bicapas fosfolipídicas mediante la administración de energía de forma adecuada y en cantidad justa se transforman en vesículas, es decir, en liposomas. (Ver: Métodos de producción de liposomas).


Clasificación

Los liposomas se clasifican según su tamaño en pequeños y grandes, y, por el número de bicapas en uni, oligo, o multilamelares. (Ver: Tipos de liposoma).

Cada tipo tiene su propio método de produccíon así como su propias aplicacione potenciales.
En las preparaciones farmacéuticas, los más utilizados, por sus características generales, son los liposomas unilamelares pequeños (40-250 nanómetros), los otros tipos plurilamelares, oligo y multilamelares, tienen aplicaciones puntuales y concretas.
Los oligolamelares, en mi caso, por sus características, la instrumentación necesaria, la alta concentración lipídica que permiten las preparaciones, y las materias primas de relativo bajo precio, son utilizados principalmente en aplicaciones industriales o técnicas de diferente tipo, como por ejemplo en la tintura de la lana. (Ver: Aplicaciones industriales, ejemplos).
Los multilamelares debido a la gran cantidad fase lipídica
y proporcionalmente a la escasa cantidad de fase acuosa se utilizan con éxito para producir una liberación muy prolongada, incluso de meses, principalmente de principios activos de carácter lipófilo, en lugares de dificil acceso para los principios activos ó de incómoda aplicación de los mismos, como por ejemplo son la inyección intraocular de antivirásicos, la inyeccción intratecal de antibióticos, la inyección intraarticular de antiinflamatorios,...  Por su especial relación con el sistema inmunitario también se han utilizado como adjuvantes de vacunas.   

Para obtener los diferentes tipos de liposoma se utilizan distintas técnicas o métodos de producción y composiciónes, ambas, junto al principio activo encapsulado y la fase acuosa utilizada determinarán la estructura, características y comportamiento de los mismos.

Usos y aplicaciones


Si bien en un principio los liposomas se desarrollaron como modelo de membranas y se utilizaron para realizar estudios y experiencias relacionados con ella, sus características, composición, comportamiento frente a determinados agentes como los tensioactivos, proteinas de membrana,... pronto se intuyeron y desarrollaron otras aplicaciones de los mismos, principalmente como vector o vehículo de principios activos, ya sean farmacéuticos, cosméticos o dietéticos, además de algunas otras aplicaciones industriales o técnicas de diverso tipo.


Para facilitar su explicación y presentación las diferentes aplicaciones de los liposomas se pueden dividir básicamente en aplicaciones médicas o biológicas y aplicaciones no médicas o no biológicas o técnicas.


Aplicaciones médicas o biológicas

Los liposomas se utilizan principalmente para transportar principios activos o medicamentos de la forma más selectiva posible aumentando la eficacia y disminuyendo los efectos no deseados de los mismos, especialmente su toxicidad.

Su tamaño y características fisicoquímicas hacen que estas vesículas o estructuras circulen, penetren y difundan en los tejidos con gran facilidad, liberando el principio activo en ellas encapsulado de forma controlada y eficaz.

Este hecho provoca que la cinética del principio activo en su forma liposomal sea muy distinta a la del mismo producto en su forma libre o en las formas galénicas convencionales.

Este cambio en la farmacocinética del principio activo repercutirá de manera importante en las características farmacodinámicas del mismo que, casi siempre, se traducen en una mejora general de la actividad del producto y un descenso de su toxicidad o efectos no deseados. (Ver: Liposomas con principio activo).

La estructura y características fisicoquímicas de los liposomas permite incorporar principios activos por separado o de forma conjunta, tanto hidrosolubles como liposolubles.

Los principios activos liposolubles se incorporan en la fase o bícapa lipídica, mientras los hidrosolubles se incorporan, principalmente, en la fase acuosa interna del liposoma y también en la fase acuosa externa. La parte de principio activo disuelta en la fase acuosa externa del liposoma, en caso de ser necesario, puede ser eliminada por diferentes técnicas de filtración o separación.

A pesar de ello en el caso de los productos hidrosolubles he encontrado muy pocos que únicamente se incorporen en la fase acuosa ya sea interna o externa, es decir, son muy pocas las moléculas o activos puramente hidrofilos o hidrosolubles. En mayor o menor grado, casi todos ellos, además de en la fase acuosa externa e interna, se incorporan también a la fase lipídica, mostrando su condición o grado de lipofilia. En la mayoría de principios activos el grado de hidro o lipofília está condicionado o se ve seriamente afectado por el pH del medio. En el caso de diferentes sales de una misma molécula, el tipo de sal también puede condicionar de forma importante este aspecto.

Los liposomas con frecuencia se utilizan para prolongar la acción, mejorar la absorción, cambiar la vía de administración ó, simplemente, para solubilizar o estabilizar un determinado principio activo o un conjunto de ellos. (Ver: Estabilidad general de los liposomas).

Generalmente la biodisponibilidad de las substancias encapsuladas en liposomas se ve aumentada notablemente incrementando la eficacia, intensidad y duración de sus efectos. (Ver; Efecto reactor, cesión ordenada, diferencia de potencial,...de los liposomas.)

Estas vesículas debido a su gran estabilidad y flexibilidad "in vitro e in vivo" poseen una gran capacidad de adaptación a entornos de diferente polaridad y por ello tienen la capacidad de atravesar o difundir tanto la barrera cutanea como la barrera hematoencefálica, la gastrica/intestinal, etc... sin perder su íntegridad estructural. (Ver: Capacidad de penetración, absorción y difución de los liposomas). 

Estas mejoras en la actividad y potencia de los prinipios activos encapsulados en liposomas conlleva el que, en la mayoría de casos, las dosis de los mismos puedan y/o deban reducirse cuando estos se utilizan en dicha forma. En ello, la relación cantidad de principio activo por cantidad de liposomas también juega un papel importante.

Se han realizado muchos ensayos y pruebas con distintas composiciones, incorporado componentes de diverso tipo, así como maniobras tecnologicas muy sofisticadas con el fin de aumentar o mejorar la especificidad de dichas partículas liposomales y, con ello, aumentar la eficacia terapéutica de los principios activos en ellas encapsulados o por ellas vehiculizados.

Además de para transportar lo más especificamente posible un principio activo a las células tejido u órgano diana, también se han realizado importantes esfuerzos para controlar el tipo de interacción que se establecerá entre la célula diana y el liposoma, es decir, fusión, adsorción, endocitosis, etc, pues ésta también condicionará de manera importante la cinética y actividad del mismo.  (Ver: Especificidad, interacción célula-liposoma).

Ejemplos de lo anterior son el anclaje de anticuerpos antitumorales a la superficie del liposoma para conseguir que estos se adhieran a la células del tumor y así mejorar la eficacia de determinados tratamientos anticancerosos, ó, la incorporación de lípidos fusogénicos y/o termolábiles en la composición del liposoma para que se produzca con mayor facilidad la fusión entre la membrana celular y la liposomal.

Muchos de los efectos indeseables del principio activo se ven reducidos drásticamente mediante su encapsulación en liposomas, hasta incluso desaparecer, aumentando la tolerancia de los mismos y disminuyendo su toxicidad general.

Un ejemplo muy representativo de ello lo observamos con nuestra formulación de clorhidrato de morfina en forma liposomal pues con ella no se pudo realizar la dosis letal 50 en ratón ya que el volumen de producto a inyectar superaba el límite permitido por la práctica farmacológica, sin embargo, la actividad analgésica de la misma aumentaba de manera muy significativa. (Ver: Toxicidad de los principios activos liposomados).

Los liposomas, como tales, pueden administrarse por cualquiera de las vías propias de la medicina, sus características fisicoquímicas, su análogía con la membrana celular hace que estas estructuras sean totalmente biocompatibles, biomimetizables y biodegradables y por ello aplicables por todas las vías.

Su gran capacidad de penetración y difusión a través de los diferentes tejidos y órganos los hacen idóneos para todo tipo de aplicaciones y preparaciones, por ejemplo en formulaciones tópicas dermatológicas, oftálmicas, orales, inyectables, inhalatorias, intranasales, óticas,... (Ver: Capacidad de penetración, absorción y difusión de los liposomas).

Como he comentado anteriormente, los liposomas, tanto por su estructura como por su composición no son tóxicos y se metabolizan totalmente "in vivo". Al contrario que las preparaciones farmacéuticas convencionales, inyectables, tópicas, etc... que incorporan disolventes, dispersantes u otros soportes y que son en muchos casos de problemática condición como los alcoholes, polialcoholes y otros solventes orgánicos, grasas saturadas, detergentes,... las preparaciones liposomales, por su parte, aportan fosfolípidos, básicamente fosfatidilcolina y agua que ya "per se" son sustancias de gran valor estructural, metabólico, nutritivo, e incluso terapéutico, para todos los órganos y tejidos. (Ver: Liposomas sin principio activo.).
 

Muchos principios activos inestables o susceptibles de sufrir degradación durante el periodo de almacenamiento del producto, como por ejemplo la Vitamina C u otras las substancias sensibles a procesos oxidativos, son marcadamente protegidos mediante su incorporación o encapsulación en liposomas. La estructura y características de éstos protege a las moléculas de principio activo de la oxidación y otros procesos degradativos. Este efecto protector del liposoma sobre el principio activo "in vitro" es trasladable o extensible a la estabilidad "in vivo" de los mismos, por ejemplo, el metabolismo de algunos fármacos puede ser enlentecido mediante su encapsulación en liposomas, también la digestión de algunos principios activos de caracter péptido administrados por vía oral puede ser evitada por la misma vía con la misma tecnología, etc. (Ver: Estabilidad general de los liposomas).

Además del tipo de patología o lesión, la magnitud de las mejoras en la actividad de un principio activo en su forma liposomal frente a su forma convencional depende de las propiedades fisicoquímicas del conjunto liposoma/principio activo incorporado, factor que viene determinado por la técnica de preparación y la composición del liposoma así como por las características de la molécula del principio activo.

Al actuar los liposomas como entidades aisladas e independientes es importante tener en cuenta tanto el número de partículas o liposomas como la relación número de liposomas/cantidad de principio activo que se administran para el tratamiento de una determinada enfermedad o patología por una determinada vía pues ambos factores influenciarán de manera importante en el resultado y condicionarán la significación de la terapia.

Además de principios activos en forma sólida o líquida en el liposoma también se pueden encapsular gases o principios activos en estado gaseoso como el oxígeno, el oxido nitroso, el ozono, el halotano, etc. Para muy distintas aplicaciones estos se incorporan en la fase lipidica de la estructura y son transportados y cedidos a las celulas receptoras.

La formulación galénica del producto liposomal final, suspensión acuosa o loción, gel, emulsión, emulgel, etc, tiene una importancia capital, pues ésta también condicionará de manera importante la eficacia y el resultado de todo producto liposomal. Esto es especialmente relevante para las formulaciónes tópicas, más concretamente las tópicas cutaneas.
La forma galénica final ideal para aplicar los liposomas por cualquier vía, incluso la vía tópica, es en suspensión acuosa, loción o serum, el resto de posibilidades o formas, como son los geles o emulsiones, afectan a la capacidad de difusión o penetración de los mismos y/o también a su estabilidad, perdiendo el producto en ambos casos todas las ventajas obtenidas o adquiridas con su incorporación o encapsulación en liposomas.
Esto es así en todos los casos excepto en aquellas formulaciones tópicas cuya acción deba ser superficial, principalmente sobre el estrato corneo de la piel pero también en otros tejidos u órganos, básicamente buscando un efecto protector, efecto barrera de alta densidad y homogeneidad, ya sea al agua, al sol, al aire, etc..
(Ver: Formulaciones galénicas finales, homogeneidad de acción,...).

Además de lo expuesto anteriormente, los liposomas también se han utilizado para la transferencia de genes, la capacitación de esperma, mejorar la hemodiálisis, como sustituto de la sangre y en distintas aplicaciones diagnósticas "in vivo" e "in vitro". Ver: Ejemplos prácticos de liposomas con principio activo.


Aplicaciones médicas o biológicas más frecuentes

Los principios activos farmacéuticos más frecuentemente encapsulados hasta la fecha con el fin de mejorar sus propiedades terapéuticas han sido antifúngicos, antineoplásicos, inmunosupresores, antibióticos, hormonas, antiinflamatorios, analgésicos, medios de contraste para distintas técnicas diagnósticas, kits diagnósticos.

Además, los liposomas también son utilizados, por los mismos motivos o con las mismas pretensiones generales u objetivos, para aplicaciones veterinarias así como en multitud de productos cosméticos y dietéticos de gran éxito.

La industria cosmética es la que actualmente está utilizando o produciendo la mayor cantidad de productos en forma liposomal o conteniendo liposomas, siendo estos de muy diverso tipo y calidad, generalmente baja, y, por ello, es la industria cosmética, en parte, la culpable del descrédito que los liposomas han sufrido desde su comercialización, al no encontrar los clientes en los productos los beneficios publicitados y/o por ellos esperados. (Ver: Formulaciones galénicas finales, homogeneidad de acción,...) 


Liposomas sin principio activo, posibilidades terapéuticas

Los liposomas "per se", como estructuras sin principio activo, pueden ser utilizados o aplicados en distintos procesos y sistemas con diferentes intereses o finalidades, algunas de ellas, de gran eficacia terapéutica o importancia biológica.

 

Como entidades aisladas, como superficie de membrana o como interfase, los liposomas interaccionan con el medio en general resultando en numerosas ocasiones un efecto o actvidad fruto de dicha interacción o encuentro. (Ver; La interfase.)

Moléculas, iones, virus, bacterias, u otras células, pueden interaccionar con el liposoma, así como también, determinadas moléculas pueden encontrarse en la interfase lipídica e interaccionar y/o reaccionar, produciéndose en ambos casos un resultado, una actividad, o un efecto, más o menos intenso o relevante como fruto de esta interacción o encuentro.


La estructura en bicapa de la cubierta liposomal, análoga a la de la membrana celular, además de tener un efecto reparador sobre las membranas de las células enfermas, a modo de señuelo, es capaz de absorber una parte más o menos importante de las agresiones o mediadores de las mismas que se producen en determinados procesos o enfermedades, produciendo un efecto de dilución de los mismos y que, de no mediar el liposoma, irían destinadas a las membranas de las distintas células o tejidos implicados produciendo su efecto nocivo o lesión.


Esta actividad por parte del liposoma sin principio activo, adquiere relevancia en determinados procesos como por ejemplo es la inflamación, la hipertensión, los espasmos musculares, la capacitación de esperma, las diferentes intoxicaciones,... donde su eficacia se asemeja e incluso supera a la de los fármacos destinados al tratamiento de dichas patologías.


Además, diferentes moléculas de todo tipo pueden encontrarse en la membrana liposomal e interaccionar y/o reaccionar entre si o no, actuando en este caso el liposoma a modo de procesador, ayudando a resolver determinados problemas o situaciones  patológicas.


La interacción de la estructura liposomal con determinadas moléculas o iones, principalmente de carácter metálico, lleva a un potente efecto quelante o secuestrador de las mismas por parte del liposoma que produce o conlleva una importante disminución de su actividad o toxicidad.


El carácter anfifílico, hidrofílico y lipofílico al mismo tiempo de la bicapa fosfolipídica junto con la fase acuosa interna que posee dicha estructura hace que el liposoma tenga un muy amplio rango de capacidad solvente o dispersante y pueda incorporar y soportar en su estructura una gran número y variedad de substancias o moléculas.

Diferentes moléculas tanto liposolubles como hidrosolubles pueden incorporarse de manera conjunta sin problema alguno a la estructura liposomal para ser posteriormente eliminadas por vía hepato/biliar, o urinaria.


Enfermedades o procesos de muy diverso tipo pueden ser tratados, total o parcialmente, por este camino de dilución con liposomas sin principio activo en lo que significa una forma de terapia pasiva para luchar contra la enfermedad.


La gran capacidad solvente del liposoma vacío puede ser utilizada para potenciar o mejorar la actividad de muchas moléculas o activos administrados en sus formas galénicas clásicas, independientemente del liposoma. En este caso la incorporación de el activo al liposoma tendrá lugar "in vivo" y puede ser de mucha utilidad para mejorar aspectos farmacocinéticos problemáticos de muchas moléculas, como es el paso de la barrera hematoencefálica, difusión a tejido oseo, etc..


Estos efectos generales del liposoma "per se" también los poseen los liposomas con principio activo incorporado por lo que, en la mayoría de casos, al beneficio aportado por el principio activo transportado hay que añadir los inherentes al liposoma como pártícula, superficie de membrana o interfase, carrier,...


La estructura de la membrana celular o liposomal, incorpora y es la interfase que determina, permite o da lugar a la vida en su vertiente biológica, igual que la interfase en general da lugar a toda la existencia. Las membranas biológicas son el "hardware" principal de la vida y, por ello, la administración de liposomas es una forma de administrar procesadores, estructuras de soporte, entidades que ayudarán en la mejora o sanación de la mayoría de procesos. (Ver: Principios de la naturaleza: introducción), (Ver: La transparencia.), (Ver: La interfase.


Por ello y como ejemplo, la incorporación o administración de interfase como tal, de liposomas, en un medio o a un enfermo, aumenta la posibilidad de que se produzcan reacciones, de que se produzcan sucesos, aumentando la actividad metabólica general, facilitando la vida de dicho ser.


El orden que dicha estructura significa es absorbido e integrado por el organismo y transformado o aprovechado a través de los innumerables caminos de disipación o transformación que esta estructura tiene a todos los niveles, desde el estructural al molecular, en efectos o acciones muy beneficiosas que pueden servir como adyuvantes o actuar sinergicamente al principio activo en el tratamiento de muchas lesiones, enfermedades o patologías.


Por ejemplo, desordenes mentales de muy diverso tipo, desde el delirio esquizoide hasta la perdida de memoria de diferente origen son corregidos total o parcialmente en mayor o menor grado con la simple administración de liposomas vacios, con la administración de fosfatidilcolina estructurada como si fuera membrana celular. Al aumentar la superficie general de membrana y estar éstas en circulación a base de intercambios e interaciones, el problema generalmente localizado en un area o punto se relativiza y diluye en ellas y en todo el organismo.


El orden, la coherencia por ellos transportada es aprovechada por el organismo a través de sus multiples formas o vías de transformación, para poner orden, para devolver la coherencia a las estructuras o sistemas que la han perdido. Para entender mejor esta última parte de la explicación es conveniente  ver; La interfase. y también: ver ejemplos prácticos de liposomas sin principio activo

 


Aplicaciones industriales, no médicas o no biológicas

Las aplicaciones industriales se pueden extrapolar en gran medida de las médicas o intuirlas evolucionando el conocimiento de las propias características y condición de la estructura y sus orígenes, así como de las evoluciones y expresiones desarrolladas por la naturaleza.

Si bien la primera vez que lo observé y pude comprobar fué de forma eurística, posteriormente, multitud de ejemplos me fueron confirmando que, este orden "biológico" que el liposoma significa, contiene y expresa, no solo era entendible, aprovechable o transformable por estructuras o sistemas de la misma condición, biológica, si no que éste también era absorbido, integrado, y entendido por otras estructuras o sistemas que nada tienen que ver con lo biológico o lo natural.

Curiosamente, en ellos, sus transformaciones o expresiones, igual que lo había obsevado en los modelos biológicos, no siempre seguían el mismo camino o patrón de disipación o transformación y, además, éste no siempre se expresaba en un único efecto, acción o dirección.

Este muy amplio y diverso entendimiento o comprensión por parte de tantos tipos y niveles de estructuras sistemas o entidades, me hicieron ver y entender lo primario del mensaje incorporado en la membrana liposomal, en esta interfase, así como la importancia, las posibilidades inimaginables, "causi mágicas", que esta estructura puede tener.

La tintura de lana, curtido, blanqueo de papel, colorantes y aromas para la industria alimentaría, pienso para acuicultura, depuración de gases y aguas, síntesis química, producción de energía,..son algunos ejemplos de las múltiples aplicaciones "industriales" que estas estructuras pueden tener. 

En los medios y sistemas no biológicos, la estabilidad y el comportamiento de los liposomas nos muestra la gran resistencia, flexibilidad, capacidad de adaptación, versatilidad y polivalencia de los mismos pudiendose incorporar a procesos de muy distintas y duras condiciones fisicoquímicas, como de temperaturas, de fuerza iónica, de pH´s, de presión,...

Ver: ejemplos de aplicaciones industriales


Ver: Bibliografía científico técnica, Pedro González/Transtechnics



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Principios de la naturaleza.

El fractal infinito


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 Pedro González Enseñat

 Puerto de Andratx


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